بوتاکس جدید

جدیدترین دستاوردها در بوتاکس

دکتر dalvi humzah، دستیار جراحی پلاستیک، جراح و متخصص زیبایی توضیحاتی درباره پیشرفت محصولات با پایه توکسین‌های جدید و همچنین توکسین‌های فعلی موجود در بازار ارائه می‌دهد و به بررسی بوتاکس‌های جدید می‌پردازد.

در اول ماه فوریه، اداره غذا و داروی ایالات متحده (fda) مجوز تولید و فروش محصولی با توکسین بوتولینوم با نام prabotulinumtoxina (dwp-450) تحت عنوان تجاری jeuveau را صادر کرد.

پروسه بررسی و تایید این محصول در کانادا و در سال 2018 انجام شد. با توجه با بررسی و معرفی توکسین‌ها با برندهای مختلف در سال های پیش رو، باید با کمی احتیاط این محصولات را بررسی و روانه بازار مصرف کرد. نکته مهم اینست که شرکت‌های مختلف می‌توانند یک نوع توکسین با عملکرد مشخص را با نام‌های تجاری متفاوت روانه بازار کنند. در این مقاله ما به بررسی وضعیت فعلی گسترش و توسعه این توکسین‌ها بدون در نظر گرفتن فارماکولوژی آنها خواهیم پرداخت.

بوتاکس جدید؟

در بازارهای بین المللی انواع مختلفی از توکسین های بوتولینوم وجود دارد. برند jeuveau یک برند جدید نیست زیرا محصولات مختلف دیگری نیز در این سال‌ها تولید کرده است. این برند در کشور کره جنوبی تولید می گردد. شرکت دارویی daewoong تولید کننده توکسین‌های مختلفی از سال 2014 در کره جنوبی بوده که با نام تجاری nabota در بازارهای جهانی شناخته می‌شود.

این شرکت محصولات خود را در آسیا، آمریکای جنوبی و مرکزی و همچنین از طریق شرکت evolus در کشورهای کانادا، ایالات متحده، اروپا، ژاپن، آفریقای جنوبی، استرالیا و روسیه توزیع می‌کند. این توکسین تحت آزمایشات مختلف برای بررسی ایمنی و کارآیی مناسب قرار گرفته و مشخص شده که از نظر عملکردی و ایمنی مانند botox می‌باشد. همچنین بررسی‌های مقایسه ای نشان داد که استفاده در دوز‌های مختلف این دو محصول دارای عملکرد یکسانی هستند.

محصول دیگری که قرار است تا در سال 2020 مورد بررسی fda آمریکا قرار گیرد، بوتاکس جدید بنام daxi بوده که از توکسین daxibotulinumtoxina (rt002) تشکیل شده و ساخت شرکت revance therapeutics می باشد. این محصول در ابتدا بعنوان یک توکسین موضعی توسعه پیدا کرد اما بعد از گذشت چندین سال تحقیق و بررسی مصرف موضعی آن کنار گذاشته شد.

revance یک شرکت در ایالات متحده بوده که این توکسین را همراه با یک پپتید پایدارکننده(با وزن5kd) دارای بار مثبت  تولید کرد. نتایج مطالعات بر روی آن توسط موسساتی مانند belmont، sakura1 و sakura2 منتشر شده است. بطور خلاصه، مطالعات نشان می‌دهد که پایداری نتایج مصرف این محصول در بین 71 تا 74% از افراد در حدود 120 روز بوده است.

مقایسه بوتاکس جدید

 این نتایج بیانگر پایداری اثرات مصرف این محصول می‌باشد اگرچه مطالعات مقایسه‌ای انجام شده با استفاده از 40 واحد daxi و 20 واحد botox بوده است. مطالعات مقایسه‌ای دیگر که با استفاده از 120 واحد از abobotulinumtoxina (azzalure) و 40 واحد onabotulinuma (botox)  انجام شده اثرات مشابهی با مصرف 40 واحد از daxi را نشان داده است.

نکته جالب توجه اینست که 20 واحد از botox حاوی 0.17 نانوگرم توکسین بوتولینوم بوده در حالی که 40 واحد از daxi حاوی 0.18 نانوگرم از توکسین بوتولینوم می باشد. این اختلاف درمحتوای مولکولی ممکن است نشان دهنده فراهمی زیستی متفاوت و میزان پاسخ به فرمولاسیون این دو توکسین باشد. ما منتظر مشخص شدن ابعاد جدیدی از عملکرد این توکسین هستیم.

یکی دیگر از توکسین‌های تولیدی در کشور کره جنوبی که انتظار می رود برای بررسی عملکردی در سال 2020 به fda ارسال گردد، با نام botulax شناخته می‌شود. این محصول در بسیاری از کشورهای آسیایی مورد تایید قرار گفته و با نام تجاری zenotex عرضه می‌شود. این توکسن در شرکت hugel تولید شده و توسط شرکت croma در اروپا و ایالات متحده توزیع می‌گردد. مطالعات بر روی letibotulinumtoxina در حال انجام بوده و نتایج آن به زودی منتشر می‌گردد.

برخی توکسین های دیگر

انواع مختلفی از ترکیبات با پایه توکسین باکتریایی توسط شرکت‌های مختلف در اقصی نقاط جهان برای پاسخ به نیازهای محلی و کشوری تولید می‌گردند اما نتوانستند در بازارهای جهانی جایگاهی داشته باشند (شکل 1). محصولات chinatox و relatox حاوی ژلاتین بعنوان یک ماده کمک‌کننده به عملکرد توکسین بوده که گزارش‌هایی مبنی بر بروز واکنش‌های آلرژیک نسبت به آن در محل تزریق بدست آمده است. یکی دیگر از شرکت های کره ای با نام houns global محصولی با نام hutox تولید کرده که هنوز در  مرحله آزمایش بالینی فاز iii می باشد.

یکی از تولید کننده‌های عمده توکسین در کره جنوبی، شرکت medytox بوده که توکسین a بوتولینوم را با سه فرمولاسیون مختلف تولید می کند:

• neuronox: محصولی که در آسیا در دسترس بوده و دارای تایدیه کشورهای برزیل و مکزیک می‌باشد
• innotox (nivobotulinumtoxina): بوتاکس جدید و اولین توکسین بوتولینوم بصورت مایع است
• coretox: یک توکسین بوتولینوم با خلوص بالا و مشابه incobotulinumtoxina (bocouture)

شرکت allergan در سال 2013 مجوز تولید و پخش توکسین medytox را دریافت کرد تا بتواند این بوتاکس جدید را در سراسر دنیا توزیع کند. نحوه توزیع این محصول در اروپا و ایالات متحده هنوز مشخص نیست.

کشور	نام تجاری	اسامی دیگر
چین	chinatox	prosigne – brasil redux – peru lantox – russia lanzox – indonesia
روسیه	relatox
هندوستان	botogenie
ایران	masport

توکسین بوتولینوم مایع قابل تزریق (libt)

اولین توکسین بوتولینوم مایع قابل تزریق با نام myobloc  (rimabotulinumtoxinb) تولید شد که به ندرت برای مصارف زیبایی استفاده می‌شد و عمدتا مصارف پزشکی و درمانی داشت. برند تجاری innotex که در بخش‌های قبل توضیحاتی درباره آن ارائه شد توسط کمپانی medytox طراحی و ساخته شد و اکنون در آسیا در دسترس همگان است.

در سال 2018 شرکت allergan تایید کرد که این بوتاکس جدید در بررسی آزمایشات بالینی سطح 3 موفق بوده و اکنون در انتظار دریافت تاییدیه از آمریکا بمنظور ورود به بازارهای این کشور درسال 2022 است. شرکت galderma سرمایه گذاری عظیمی را در طراحی و ساخت کارخانه تولید محصول بوتولبنوم مایع متعلق به خود با نام qm114 را انجام داد. آزمایشات فاز 2 بالینی بر روی این محصول انجام شده و اکنون مطالعات بیشتری در حال انجام است.

از مزایای این فرم از توکسین‌های بوتولینوم صرف نظر از نتایج درمانی و نوع استفاده توسط پزشک میتوان به صرفه جویی در وقت برای تهیه و حل کردن پودر آن در آب اشاره کرد.

توکسین های موضعی

استفاده از واژه موضعی کمی اشتباه و غلط انداز است. در واقع این نوع توکسین‌ها به گونه‌ای طراحی شده‌اند که مولکول‌های آنها بتوانند براحتی از خلال پوست عبور کنند. شرکت revance یک شرکت پیشرو در این زمینه بوده که تلاش می‌کند تا محصول خود با نام rt001 را بسرعت توسعه دهد.

اگرچه بعد از مدتی شرکت عمده تمرکز خود را در تولید محصولات موضعی از جمله توکسین بوتولینوم a  قرار داد که قبلا در مورد آن توضیحاتی ارائه شد. در سال 2016 شرکت allergan  اعلام کرد که شرکت anterios که صاحب فناوری نسل جدید سیستم انتقال توکسین بوتولینوم بوده را خریداری کرده است. با این کار شرکت allergan توانست با استفاده از تکنولوژی anterios به توسعه و تجاری سازی نسل جدید نوروتوکسین‌های موضعی و بدون تزریق دست پیدا کند.

 علاوه بر تولید این محصولات، شرکت allergan توانست امتیاز جهانی یک توکسین بوتولینوم تیپ a با نام ant-1207 را کسب کند. دو شرکت معتبر در زمینه زیبایی بنام‌های malven و transdermal corp اعلام کردند که در مطالعات خود هیچگونه پیشرفتی در زمینه توسعه و موفقیت محصولات و سیستم‌های دارویی منتقل شونده از طریق پوست را مشاهده نکرده‌اند.

اگرچه علیرغم سال‌ها مطالعه و آزمایشات گوناگون هنوز نحوه مدیریت و کنترل انتقال این ترکیبات دارویی بطور کامل مشخص نشده است اما ممکن است با رشد و توسعه دانش نانوتکنولوژی بتوان در سال‌های آتی این مشکلات و سوالات را برطرف کرد اما در حال حاضر این امکان وجود ندارد.

تکنولوژی بوتاکس جدید

در حال حاضر، توکسین بوتولینوم از فرآیند تخمیر در باکتری کلستریدیوم بوتولینوم که یک باکتری مولد اسپور بوده تولید می‌گردد. بدنبال تلخیص آن، ساب تایپ مورد نظر توکسین بوتولینوم در آزمایشگاه از سایر ساب تایپ‌ها جدا می‌گردد. با استفاده از تکنولوژی ژن نوترکیب، محققان در موسسه ipsen توانستند ژن باکتری e. coli را دستخوش اصلاحات و تغییراتی کنند.

این کار باعث شد تا خلوص ساب تایپ مورد نظر از توکسین بوتولینوم بسیار منحصر بفرد شود و با سایر توکسین‌ها ترکیب نگردد. هنوز اطلاعات بیشتری در این خصوص ارائه نشده است.

سروتایپ های توکسین

به لحاظ فارماکولوژیکی حداقل 54 فرم مختلف از سروتایپ های توکسین بوتولینوم وجود دارد. در حال حاضر نوع a و b آن موجود بوده و یا در حال توسعه می‌باشد. هم اکنون تیپ e این توکسین هم بعلت تاثیر گذاری کوتاه مدت خود مورد بررسی قرار گرفته است. اگرچه برای اثر گذاری مطلوب این تیب نیاز به استفاده از دوز بیشتری در مقایسه با تیپ‌های دیگر است. این توکسین موجب شکست ساختار snap25 شده این درحالیست که محل اثر تیپ a این توکسین متفاوت از تیپ e می‌باشد.

“به عقیده من، بر اساس مطالعات انجام شده در موسسات مختلف، تفاوت فاحشی بین توکسین‌های بوتولینوم تولید شده در شرکت‌های مختلف وجود ندارد”

در سال 2018 شرکت allergan توانست مالکیت یک شرکت بیوتکنولوژی با نام bonti را خریداری نماید. این شرکت دو نوع سروتیپ نوروتوکسین بوتولینوم e (bont/e) را تحت عناوین eb-001a (مورد استفاده در زیبایی) و eb-001t (درمانی) را تولید کرده است که هردو در مرحله 2 آزمایشات بالینی هستند. جز فعال هر دوی اینها، eb-001 بوده که یک نوروتوکسین بوتولینوم تیپ e بوده و بعد از 24 ساعت از تزریق تاثیرات خود را اعمال کرده که تا مدت 2 تا 4 هفته پایدار خواهد ماند. اخیرا کمپانی bonti نتایج اولین مطالعه بالینی خود را بر روی خطوط اخم صورت اعلام کرده است.

 این مطالعه از ایمنی و کارآیی بالای این محصول حکایت دارد. شرکت انتظار دارد تا این محصول را تا سال 2024 روانه بازار کند. موسسه ipsen هم اعلام کرد که در حال مطالعه و توسعه توکسین بوتولینوم e متعلق به خود می‌باشد. پذیرش کلی این محصولات توسط متخصصان زیبایی تا مشخص شدن نتایج کامل مطالعات بالینی آن هنوز بصورت کامل انجام نشده است.

پروسه های درمانی زیبایی

در حال حاضر استفاده از توکسین بوتولینوم در نواحی فوقانی صورت مثل خطوط اخم، پیشانی و خطوط اطراف چشم توصیه می گردد. برای بررسی میزان کارآیی درمانی botox در درمان هایپرتروفی عضله ماستر مطالعات مختلفی در سطح مرحله 2 در حال انجام بوده و نتایج اولیه در کنفرانس توکسین‌های کپنهاگن ارائه شده است.

بعد از 2 جلسه درمان حجم این عضله بعد از مدت 90 روز درمان کاهش یافته و بمدت 6 ماه پایدار باقی مانده است. شرکت allergan نیز مطالعه بالینی فاز 2 را برروی تاثیر این توکسین در دمان افزایش حجم عضله پلاتیسمال گردن انجام می‌دهد که انتظار می‌رود نتایج آن امسال مشخص گردد.

مطالعات مختلفی برای میزان مورد استفاده، غلظت و تعداد دفعات تزریق این توکسین‌ها و همچنین تاثیر خصوصیات ژنتیکی بیماران در اثر بخشی درمان با توکسین‌ها در حال انجام است. نتایج این مطالعات به پزشکان و متخصصان کمک می‌کند تا یک روند درمانی مشخص را برای بیماران دنبال و اجرا کنند.

دوره هایی آموزشی بوتاکس جدید برای متخصصان و پزشکان این حوزه

بنظر من بیشتر توکسین‌های بوتولینوم دارای عملکرد یکسانی با تاثیر بر روی snap25 بوده و پروتکل استفاده از آنها نیز مشابه یکدیگر است. نکته مهم تاثیرات زودرس و دیررس بالینی و فراهمی زیستی این ترکیبات است. میزان واحدهای تشکیل دهنده این ترکیبات در همه شرکت های تولید کننده یکسان و مشابه است. همین امر موجب می‌گردد تا مقایسه محصولات مختلف باهم بسیار سخت باشد. اما نکته مهم اینست که باید ظرفیت مولکولی این توکسین‌ها را در شرکت‌های مختلف اندازه گیری کرد.

با پیشرفت و گسترش ابزارها و روش های جدید درمانی در زمینه علوم زیبایی، پزشکان و متخصصان نیز باید اطلاعات خود را به روز نمایند.

شرکت های تولید کننده بوتاکس جدید

حقیقتا بعلت تعدد شرکت های تولید کننده این توکسین در دنیا، رقابت برای کسب بیشترین سهم بازار در بین آنها بسیار بالاست. بطور مثال شرکت evolus اعلام کرده که بمنظور کسب بازار حداکثری در ایالات متحده، می‌خواهد حداقل به میزان 25% قیمت تمام شده محصولات خود را به شرکت‌های توزیع کننده بفروشد.

در آسیا، شرکت medytox در نظر دارد تا از اواخر سال 2019 با محصول neuronox وارد بازار کشور چین شود. بنابر گفته دکتر patrick huang رقابت شرکت‌ها با قیمت‌های پایین برای ورود به بازار کشور چین بسیار شدید است. او دریک سخنرانی در سمینار  توکسین های نوظهور آسیا (imcas 2019) پیش بینی کرد برند neuronox بتواند با کاهش قیمت‌های محصولاتش وارد بازار چین شده و جایگزین botox و btxa گردد.

دکتر huang در این سمینار اینطور بیان کرد که رقابت بر سر محصولات کره‌ای نیز برای ورود به بازار چین بسیار زیاد است. در این خصوص پزشکان نیز تمایل دارند از محصولات با قیمت پایین‌تر و کیفیت مناسب‌تر استفاده کنند. بنظر من آنچه که اتحادیه اروپا و انگلستان می‌توانند در این خصوص انجام دهند باید در نهایت به نفع پزشکان و بیماران باشد.